蔡毅中,字宏甫,光山人。祖父蔡凤翘,平阳同知。父亲蔡光,临洮同知。蔡毅中五岁就通晓《孝经》。父亲问“:为什么读书?”他答复“:想成为圣贤。”万历二十九年(1600),考中进士,改任庶吉士,授职检讨。当时矿税监虐待百姓,蔡毅中选取《祖训》、《会典》来禁戒矿税监,收集成二卷,注释后呈上。大学士沈鲤对于蔡毅中来说为乡里先贤,沈鲤与首辅沈一贯不和。而温纯任河南参政,在诸生中器重蔡毅中。至此温纯担任都御史,奏疏犯了沈一贯。沈一贯怀疑是出自蔡毅中之手,是为沈鲤争势力,心里忌恨他。于是沈一贯乘考察之便,削其官职而去。后起任麻城县丞。旋即以行人司副使身份被召见,提升为尚宝丞。又因病回乡。万历四十五年(1617),因为浮躁被削去官职。
天启初年,大量起用前朝被废除官籍的人员,他补任长芦盐运判官。升任国子监祭酒,晋升礼部右侍郎,仍然负责祭酒的事务。杨涟弹劾魏忠贤遭熹宗严加叱责,蔡毅中率自己的部属上奏争辩:
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