隆庆六年（1572年）五月，穆宗身体不适，召集张居正和高拱、高仪一同接受遗诏辅佐朝政。第二天明穆宗驾崩，明神宗继位，年龄才十岁。朝廷下诏令张居正察看大行皇帝（旧时皇帝或皇后初崩称为“大行”，此指穆宗）的陵墓。当时张居正和高拱因为太监冯保的事，嫌隙越来越深。等到张居正察看陵墓回来，高拱已经被冯保诬陷罢免。高仪不久也因病去世。张居正从此就以内阁首辅的资格，一人掌权了。
       张居正和高拱原来互相十分投合，高拱得到再次启用，也是张居正所引荐招来的。自从皇后陈氏、皇贵妃李氏相继离位后，两人以志同道合的交情，继承周公、召公共同辅政的佳话，实在应该同舟共济，相得益彰了。无奈高拱蓄意报宿怨于徐阶，唯恐来不及控制徐阶。张居正无论为公为私，在当时情势之下不能帮助高拱落井下石。而高拱以张居正不肯轻易认同，最终迁怒到他。两个人的嫌隙最终激化，高拱自然不能推卸责任。至于冯保的事，就尤其以高拱刚愎自用而自招忧患，而促成冯保反咬一口。根据《明史纪事本末 ......

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